DALINTIS | SPAUSDINTI | SIŲSTI EL. PAŠTU
2019 m. sausio mėn. New England Journal of Medicine paskelbti tyrimas tai iš karto buvo paskelbta galutiniu verdiktu apie vitaminą D: jis neveikia. Tyrimas, žinomas kaip VITAL tyrimas, buvo didelis, gerai finansuojamas ir jam vadovavo gerbiami Harvardo mokslininkai. Jo išvada – kad vitamino D papildai nesumažina invazinio vėžio ar sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos – greitai pasklido antraštėse, vadovėliuose ir klinikinėse gairėse.
Tačiau VITAL tyrimas žlugo ne dėl to, kad nepavyko vitamino D. Jis žlugo todėl, kad niekada nebuvo sukurtas tinkamam klausimui patikrinti. Šiame straipsnyje apžvelgiama šios nesėkmės anatomija, kodėl ji svarbi ir ką turime ištaisyti, jei norime rimtai žiūrėti į prevenciją šiuolaikinėje medicinoje.
Teismo procesas, kuris neįvyko
Iš pirmo žvilgsnio VITAL tyrimas atrodė nepriekaištingai: daugiau nei 25 000 atsitiktinių imčių ir placebu kontroliuojamų dalyvių kasdien vartojo 2000 TV vitamino D3 vidutiniškai 5.3 metų. Pagrindiniai vertinamieji rodikliai buvo bet kokio invazinio vėžio dažnis ir pagrindinių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (širdies smūgio, insulto ar mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų) sudėtinis rodiklis.
Tačiau yra fundamentali problema: dauguma dalyvių iš pradžių neturėjo vitamino D trūkumoTik 12.7 % pacientų insulino lygis buvo mažesnis nei 20 ng/ml – riba, paprastai siejama su padidėjusia rizika. Vidutinis pradinis lygis buvo 30.8 ng/ml – jau pakankamas arba artimas pakankamam lygiui. Tai tas pats, kas tirti, ar insulinas padeda žmonėms, kurie neserga diabetu.
Dar labiau mažindamas tyrimo kontrastą, Placebo grupės dalyviams buvo leista vartoti iki 800 TV vitamino D per dieną savarankiškai. Iki 5 metų daugiau nei 10 % placebo grupės narių viršijo šią ribą. Iš esmės intervencija tapo didelės vitamino D dozės ir vidutinės vitamino D dozės palyginimu, o ne su tikra kontroline grupe.
Pridėkite prie to sprendimą naudoti plačius, susietus vertinamuosius kriterijus, tokius kaip „bet koks invazinis vėžys“ arba „dideli širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai“, neatsižvelgiant į mechanizmus, latenciją ar konkrečiai stadijai būdingą progresavimą, ir tyrimas tampa tiksliu instrumentu, kuriuo nieko nerandama.
Svarbus tikras signalas, kurio jie praleido
Vienintelis teigiamas poveikis pastebėtas mirtingumo nuo vėžio srityje. Nors sergamumo rodikliai grupėse buvo panašūs, vitamino D grupėje mirčių nuo vėžio skaičius buvo mažesnis. Šis poveikis išryškėjo tik po dvejų metų stebėjimo ir tapo statistiškai reikšmingas, kai buvo atmestos ankstyvos mirtys. Dar reikšmingiau yra tai, kad nauda buvo didesnė tarp dalyvių, kurių mirties priežastį buvo galima nustatyti remiantis medicininiais įrašais (o ne mirties liudijimo kodais).
Tai rodo biologiškai įtikimą mechanizmą: vitaminas D gali nesustabdyti vėžio atsiradimo, bet gali sulėtinti jo progresavimą arba sumažinti metastazes. Ši teorija atitinka ikiklinikinius modelius, rodančius vitamino D vaidmenį ląstelių diferenciacijoje, imuninės sistemos moduliacijoje ir angiogenezės slopinime.
Ir vis dėlto VITAL šį signalą nuslėpė. Straipsnyje pripažinta, kad mirtingumo nuo vėžio atveju reikšmingai pažeista proporcingo pavojaus prielaida – tai perspėjimo ženklas, kad laiko iki įvykio modeliai yra netinkami. Užuot koregavę duomenis naudodami galiojančius statistinius modelius, atsižvelgdami į neproporcingą pavojų, autoriai post hoc suskaidė duomenis, kad sukurtų istoriją, ir atmetė rezultatą kaip tiriamąjį. Tuo tarpu jie užsiminė, kad vitamino D grupėje buvo mažiau išplitusio ar metastazavusio vėžio atvejų, tačiau duomenų nepateikė.
Kaip dizaino pasirinkimai formuoja visuomenės supratimą
Viešoji VITAL interpretacija buvo paprasta ir plati: vitaminas D nepadeda. Šis suvokimas pakeitė politiką, finansavimą ir klinikines gaires. Kartu su klaidinga politika, pagrįsta pripažintomis klaidomisTai pavojinga ir kelia pavojų visuomenės sveikatai.
Tačiau tyrimo metu ištirtieji tikslai buvo daug siauresni: ar didelės vitamino D dozės suteikia papildomos naudos senstančiai Amerikos kohortai, kuriai jau leidžiama vartoti vidutines vitamino D dozes ir kuriai jų beveik nepakanka, jie labai gerai laikosi gydymo režimo? Ir ar tai įvyksta per 5 metus?
Atsižvelgiant į šias sąlygas, nulinis rezultatas buvo iš anksto nulemtas.
Tai ne mokslo nesėkmė. Tai tyrimo dizaino nesėkmė.
Kas turėjo būti padaryta
Racionaliai suplanuotas prevencinis tyrimas būtų pradėtas nuo rizikos grupės populiacijos. Tai reikštų, kad būtų įtraukiami dalyviai, kuriems patvirtintas vitamino D trūkumas, idealiu atveju mažesnis nei 20 ng/ml. Reikėtų griežčiau kontroliuoti ne protokolo papildų vartojimą. Būtų matuojamas pasiektas serumo lygis visiems dalyviams, o ne tik 6 % imties. Dalyviai būtų stebimi dešimtmetį ar ilgiau, kad būtų galima stebėti biologinį vėžio latentinį laikotarpį.
Lygiai taip pat svarbu, kad vertinamosios baigtys atspindėtų mechanistinius lūkesčius. Užuot sujungę visus vėžio atvejus ar visus širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus, tyrėjai turėtų ištirti specifinę ligos vietą, diagnozės nustatymo laipsnį, metastazių progresavimą ir mirtingumą, ypač tarp pogrupių, kuriems labiausiai tikėtina nauda, pavyzdžiui, juodaodžių dalyvių ir tų, kurių KMI mažas.
Nepakanka atlikti didelius tyrimus. Jie turi būti suplanuoti taip, kad atsakytų į teisingus klausimus. VITAL nesėkmė mažiau susijusi su vitaminu D ir labiau su tuo, kaip atliekamas prevencinis mokslas: pernelyg apibendrinti vertinamieji rodikliai, nepakankamai stiprios pogrupės ir nepakankamas dėmesys biologiniam realizmui.
Mums reikia naujų standartų:
- Tikslinis rizikos grupių gyventojų įtraukimas
- Serumo lygio stebėjimas
- Aiškūs skirtumai tarp intervencijos ir kontrolės
- Biožymenų sekimas visame
- Rezultatai atitiko mechanistines hipotezes
- Skaidrus visų etapams ir priežastims būdingų rezultatų ataskaitų teikimas
Nė vienas iš ts nėra ginčytinas. Jis tiesiog griežtas.
Tai dar ne pabaiga
Kelios aukštos kokybės metaanalizės ir mažesni tyrimai prieštarauja VITAL tyrimo išvadoms.
Kelios aukštos kokybės metaanalizės ir atsitiktinių imčių tyrimai prieštarauja plačiai nulinei interpretacijai, pateiktai iš VITAL tyrimo. 2014 m. Cochrane apžvalga nustatė, kad vitamino D papildai, ypač cholekalciferolis (D3), buvo susiję su statistiškai reikšmingu 13 % mirtingumo nuo vėžio sumažėjimu. Autoriai padarė išvadą, kad vitaminas D greičiausiai sumažina mirties nuo vėžio riziką per 5–7 metus, nors poveikis sergamumui nebuvo akivaizdus.
Lappe ir kt. atliktas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas NebraskojeTyrime, kuriame dalyvavo moterys po menopauzės, vartojusios 2000 TV vitamino D3 per parą ir 1500 mg kalcio per parą, nustatytas statistiškai nereikšmingas 30 % vėžio atvejų sumažėjimas, o stipresnis poveikis išryškėjo antrinėje ir stratifikuotoje analizėse. Ankstesnis 2007 m. Tos pačios grupės atliktas tyrimas parodė statistiškai reikšmingą vėžio atvejų sumažėjimą vartojant kombinuotus vitamino D ir kalcio papildus.
Apibendrinti 17 kohortų duomenys, apie kuriuos pranešė McCullough ir kt.rodo stiprų atvirkštinį ryšį tarp cirkuliuojančio 25-hidroksivitamino D [25(OH)D] kiekio ir kolorektalinio vėžio rizikos. Asmenys, kuriems nustatytas aukščiausias serumo 25(OH)D kvintilis, įvairiose populiacijose turėjo žymiai mažesnę kolorektalinio vėžio riziką, palyginti su tais, kuriems nustatytas žemiausias kvintilis.
Šie duomenys rodo, kad vitaminas D labiau veikia vėžio progresavimą ir mirtingumą nei pradinis atvejų skaičius, ypač populiacijose, kurių pradinis serumo lygis yra mažas, arba sergant tokiais vėžio tipais kaip kolorektalinis vėžys, kuriems būdingas stiprus biologinis jautrumas.
Nuliniai bandymai gali būti naudingi. Tačiau jei jie yra prastai suplanuoti, jie tampa išvadų ginklais. VITAL bandymą reikėtų interpretuoti iš naujo, o ne kartoti.
Jei mokslas nori susigrąžinti visuomenės pasitikėjimą, jis turi parodyti ne tik tai, ką rado, bet ir tai, ko niekada iš tikrųjų neklausė.
Nuorodos
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D ir kt. Vitamino D papildai suaugusiųjų mirtingumo prevencijai. Cochrane duomenų bazė Syst red2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D ir kt. Vitamino D ir kalcio papildų poveikis vėžio dažniui vyresnio amžiaus moterims: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamino D ir kalcio papildai mažina vėžio riziką: atsitiktinių imčių tyrimo rezultatai. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ ir kt. Cirkuliuojantis vitaminas D ir kolorektalinio vėžio rizika: tarptautinis 17 kohortų duomenų telkimo projektas. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Perpublikuota iš autoriaus Substackas
-
Dr. James Lyons-Weiler yra mokslininkas ir produktyvus autorius, parašęs daugiau nei 55 recenzuotus tyrimus ir tris knygas: Ebola: besivystanti istorija, Vaistai ir pelnasir Aplinkos ir genetinės autizmo priežastysJis yra Grynųjų ir taikomųjų žinių instituto (IPAK) įkūrėjas ir generalinis direktorius.
Žiūrėti visus pranešimus
