DALINTIS | SPAUSDINTI | SIŲSTI EL. PAŠTU
Ketinu paliesti labai prieštaringai vertinamą temą, kuri tapo trečiąja pagal svarbą tarp vėžio biologų ir platesnės medicinos bendruomenės: galimą ryšį tarp COVID-19 vakcinacijos ir vėžio. Kadangi mano laboratorijos misija yra vėžio prevencija, negaliu ramia sąžine ignoruoti šios neaiškios temos.
Kaip rugsėjo mėnesį vykusiame ACIP susitikime dėl vakcinų nuo Covid teigėme kartu su kolega, tarptautiniu mastu pripažintu vėžio biologu dr. Wafik El-Deiry, beveik 50 publikacijų pranešė apie laiko sąsają tarp vakcinacijos nuo Covid-19 mRNR ir vėžio atsiradimo. Epidemiologiniai tyrimai (vienas Italijoje ir vienas Pietų Korėjoje) taip pat aprašė padidėjusį vėžio sergamumą tarp nuo Covid paskiepytų asmenų, palyginti su neskiepytomis grupėmis (nors ir su išlygomis). Šių pranešimų daugėja, ir atėjo laikas pripažinti, kad gali vykti kažkas reikšmingo, o ne juos visiškai atmesti; pastarasis atsakas, atrodo, yra dominuojanti akademinės bendruomenės, žiniasklaidos ir mūsų reguliavimo agentūrų reakcija.
Mano tikslas – išanalizuoti mokslinius duomenis ir apibrėžti tikėtinus biologinius mechanizmus tarp Covid mRNR vakcinacijos ir vėžio, kuriuos reikėtų toliau ir skubiai ištirti. Tikslas – ne pateikti bet kokius teiginius, o suformuluoti problemą, kurią reikia spręsti, tikintis, kad bus pradėta mokslinė diskusija ir, dar svarbiau, kad tyrimų finansavimas bus nukreiptas į šią skubią ir augančią susirūpinimą keliančią sritį. Dabartinė aplinka neleido mokslininkams tirti šios srities nebijant asmeninių ar profesinių pasekmių.
Ką mes žinome ir nežinome
Šiuo metu nėra paskelbtų tyrimų, įrodančių tiesioginį priežastinį mechanizmą, kuriuo mRNR vakcinos sukelia vėžį. Tačiau tai nereiškia, kad tokio priežastinio ryšio nėra. Iš tiesų, yra bent trys biologiškai tikėtini mechanizmai, kurie, mano nuomone, nusipelno kruopštaus tyrimo ir įvertinimo, atsižvelgiant į jų žinomą ryšį su vėžio sukėlimu. Apie šiuos mechanizmus jau rašiau anksčiau kituose kontekstuose, bet čia paaiškinsiu, kaip jie gali būti taikomi COVID-19 mRNR vakcinoms.
Normalios ląstelės transformacija į vėžio ląstelę apima daugelio apsaugos priemonių, kontroliuojančių ląstelių augimą, išgyvenimą ir DNR atstatymą, sutrikdymą. Covid mRNR vakcinos veikia instrukcijos organizmo ląstelėms gaminti SARS-CoV-2 smaigalio baltymą ilgą laiką (nuo dienų iki savaičių, mėnesių ir net metų). Šis svetimas smaigalio baltymas sukelia imuninį atsaką.
Laboratoriniai tyrimai parodė, kad spyglio baltymas, nesvarbu, ar jis susidaro infekcijos, ar vakcinacijos metu, pasižymi biologiniu aktyvumu. Jis sąveikauja su ląstelių keliais, kurie reguliuoja ląstelių ciklą, naviko slopinimo funkcijas ir DNR pažeidimų taisymo kelius bei mechanizmus. Todėl teoriškai tokia spyglio baltymo sąveika su šiais keliais galėtų prisidėti prie ląstelių transformacijos, nors tą patį galima pasakyti ir apie pačią Covid-19 infekciją. Tačiau skirtumas slypi spyglio baltymo susidarymo po vakcinacijos trukmėje, palyginti su natūralia infekcija. Tai taip pat kelia svarbų klausimą, ar daugkartinės Covid infekcijos yra biologiškai lygiavertės dirbtiniam spyglio baltymui, gaminamam vakcinos.
Kadangi mRNR gaminamas smailusis baltymas gali išlikti vos kelias dienas, savaites, mėnesius ir net metus po vakcinacijos, svarbu pripažinti, ar vėžio atvejų skaičius koreliuoja su smailiojo baltymo raiška (arba išlikimu) organizme, taip pat ar jo yra navikuose. Neseniai atliktas atvejo tyrimas parodė, kad smailiojo baltymo galima rasti metastazavusio krūties vėžio atveju. Taigi, svarstant apie ryšį tarp Covid vakcinacijos ir vėžio, labai svarbu atsižvelgti į lėtinį sąlytį su medžiaga, turinčia biologinį aktyvumą, kuris sutrikdo ląstelių ciklą ir DNR pažeidimo reakcijos kelius. Visiškas šios galimybės atmetimas atrodo aplaidus. Šiuo metu duomenų nepakanka, kad būtų galima padaryti tvirtas išvadas šiuo klausimu, o nesant tokių duomenų, šio mechanizmo negalima visiškai atmesti.
2 mechanizmas: genominė integracija ir disreguliuota genų raiška dėl likusių DNR teršalų
Gamintojai, FDA ir kiti, įskaitant NIH laboratoriją, dabar pripažįsta, kad mRNR vakcinose yra likusių DNR priemaišų.
Nors daugelis teigia, kad vakcinos preparatuose esantys kiekiai yra per maži, kad pakenktų, faktai lieka faktais: (1) šie fragmentai egzistuoja, (2) jie yra pristatomi lipidų nanodalelėmis, kurios efektyviai leidžia DNR patekti į ląsteles ir branduolį, ir (3) šių fragmentų dydis gali lengvai integruotis į genomą, ypač kai ląstelės dalijasi ir vyksta natūralus DNR taisymas. Kadangi nebuvo atlikta jokių tyrimų, įrodančių, kad šių priemaišų kiekis yra nepakankamas ląstelėms transfekuoti ir kad jos neintegruojasi, šiuo metu tėra spėlionės, kad tai negali įvykti ir neįvyksta. Kitaip tariant, kol kas nėra tyrimų, įrodančių, kad šių priemaišų yra per mažai, kad patektų į ląsteles ar integruotųsi į DNR.
„Pfizer“ vakcinos priemaišų pogrupyje yra DNR sekų, kurios yra virusiniai reguliavimo elementai, kurie pagal apibrėžimą daro įtaką genų raiškai. Be to, nauji duomenys rodo, kad „Pfizer“ vakcinoje taip pat yra metilintos DNR, kuri gali stimuliuoti ląstelėse esantį kelią, vadinamą cGAS-STING. Todėl, bent jau „Pfizer“ vakcinos atveju, šios DNR priemaišos gali ne tik integruotis, bet ir turėti toli siekiančių pasekmių.
DNR integracijos įvykiai netinkamame genominiame kontekste iš principo gali sutrikdyti genų ekspresiją ir prisidėti prie ląstelių transformacijos, ypač jei jie derinami su ilgalaikiu cGAS-STING kelio aktyvavimu ir SV40 promotoriaus geno reguliavimu.
Molekulinės biologijos pagrindas yra gebėjimas panaudoti lipidų nanodaleles DNR įvedimui į ląsteles. Neabejotinas šio proceso šalutinis produktas yra tai, kad tam tikra DNR dalis integruojasi. O integruodamasi ji gali pakeisti genų raišką ir sutrikdyti genų funkciją. Manyti, kad tai negali nutikti su DNR priemaišomis mRNR vakcinose, yra klaidinga. Mes tiesiog nežinome, koks bus DNR priemaišų likimas mRNR vakcinos produktuose, kai jos kontaktuos su ląstelėmis (tiek in vitro, tiek in vivo). Nėra duomenų, patvirtinančių, kad tai negali nutikti ir kad tai nevyksta po vakcinacijos.
Beveik visi molekulinės biologijos specialistai sutiktų, kad DNR pernešimas į ląsteles lipidų nanodalelėmis yra DNR transfekcija – gryna ir paprasta. Taigi, šis mechanizmas (ir SV40 promotoriaus sekos integracijos, taip pat transfekuotos metilintos DNR poveikis) teoriškai leidžia DNR teršalams tinkamame kontekste inicijuoti arba skatinti ląstelių transformaciją. Atviras klausimas yra, kaip dažnai tai vyksta ir ar tai vyksta. Iki šiol atsakymas į šį klausimą nežinomas, ir, kaip minėta pirmiau, niekas netiria, ar tai vyksta ir kokiu dažnumu. Todėl šiuo metu negalime daryti jokių išvadų nei patvirtinančių, nei paneigiančių šiuos mechanizmus.
3 mechanizmas: imuninės sistemos sutrikimai: labiausiai tikėtina sąsaja
Labiausiai tikėtinas mechanizmas, siejantis vakcinaciją su vėžiu, ypač atsižvelgiant į laikinas sąsajas, yra susijęs su imunine sistema. Keliuose recenzuotuose tyrimuose buvo dokumentuoti imuninės sistemos pokyčiai po pakartotinės mRNR vakcinacijos, įskaitant padidėjusį uždegiminių citokinų kiekį, T ląstelių išsekimą, padidėjusią IgG4 antikūnų gamybą ir trumpalaikį imuniteto slopinimą.
Imuninė sistema atlieka svarbų vaidmenį kovojant su vėžiu, identifikuodama ir pašalindama transformuotas ląsteles, kol jos dar nespėja progresuoti. Ji taip pat gali veikti kaip stiprus kancerogenas ir vėžio variklis, sukeliantis uždegimą, ypač lėtinį. Taigi, jei imuninė sistema yra laikinai sutrikusi, sutrikusi jos veikla arba pernelyg reaktyvi, nepakankamos imunologinės priežiūros ir lėtinio uždegimo derinys gali ne tik leisti jau egzistuojančioms nenormalioms ląstelėms plisti, bet ir netgi paskatinti jas visiškai transformuotis į neoplastinę būseną. Tai gali paskatinti ir netgi pagreitinti navikų atsiradimą, kurį lengva pastebėti aprašytuose laiko intervaluose.
Laikas ir vėžio vystymasis
Daugumai solidinių navikų išsivystyti reikia metų. Todėl bet koks vėžys, atsirandantis per 6–12 mėnesių po vakcinacijos (išskyrus tam tikras limfomas, kurios gali progresuoti nuo pradinės piktybinės transformacijos per kelias savaites ar mėnesius), greičiausiai nebus sukeltas... inicijuoti mRNR vakcinos sukelti įvykiai per 1 arba 2 mechanizmus.
Tačiau net jei COVID-19 mRNR vakcina nėra inicijuojantis veiksnys, išlieka galimi scenarijai, kai jau egzistuojančios ikivėžinės arba paslėptos vėžio ląstelės (jau genetiškai nestabilios ir pasiruošusios visiškai neoplastinei transformacijai) gali būti... pagreitintas dėl nenumatyto smaigalio baltymo poveikio arba dėl retų DNR integracijos atvejų. Be to, bet koks snaudžiantis ar mikroskopinis vėžys, kurį kontroliuoja imuninė priežiūra, iš principo galėtų būti išlaisvintas arba skatinamas dėl imuninės disreguliacijos (3 mechanizmas).
Stebėtini modeliai
Keliuose tyrimuose buvo dokumentuoti išmatuojami imuninės funkcijos pokyčiai po pakartotinės mRNR vakcinacijos, įskaitant uždegimą, autoimunitetą ir įgyto funkcinio imunodeficito formą. Šie pokyčiai taip pat buvo dokumentuoti ir ilgalaikės COVID-19 infekcijos metu, todėl bus svarbu išanalizuoti duomenų tendencijas ir modelius tarp paskiepytųjų ir neskiepytųjų, taip pat tarp ilgai nuo COVID-19 paskiepytųjų ir ilgai nuo COVID-19 neskiepytųjų.
Kadangi imunodeficitas dažnai lydimas lėtinio uždegimo, abu šie veiksniai turi tiesioginės įtakos naviko stebėjimui ir naviko toleravimui. Todėl yra signalų, kuriuos galima tikėtis stebėti remiantis nuspėjamais vėžio modeliais, stebimais esant kitoms įgyto imunodeficito formoms (pvz., ŽIV arba organų transplantacijos recipientams). Šių vėžio formų mechanizmai yra gerai žinomi ir plačiai pripažįstami vėžio biologų.
Limfoidiniai vėžiai
Pirmasis ir neatidėliotinas pastebėjimas būtų padidėjęs limfoidinių piktybinių navikų, ypač ne Hodžkino limfomų (NHL), T ląstelių limfomų ir agresyvių B ląstelių limfomų, tokių kaip Burkitto tipo arba difuzinė didelių B ląstelių limfoma (DLBCL), skaičius.)Šie vėžio atvejai yra glaudžiai susiję su imuninės kontrolės mechanizmais ir EBV onkogeneze. Imuninio streso ar išsekimo sąlygomis B ląstelės su latentine EBV infekcija gali prarasti kontrolę, patirti kloninę ekspansiją ir įgyti papildomų genominių pakitimų, reikalingų visiškai transformacijai.
Pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi, tokios limfomos dažnai atsiranda per kelis mėnesius nuo imuninės sistemos disfunkcijos. Todėl panaši laikina dinamika po pakartotinės mRNR vakcinacijos arba bet koks ilgalaikis imuninis sutrikimas pateisintų atidų epidemiologinį tyrimą.
Pažymėtina, kad paskelbtuose atvejų aprašymuose neproporcingai didelis po vakcinacijos išsivysčiusių limfomų skaičius, įskaitant tiek naujai atsiradusius atvejus, tiek greitus recidyvus po remisijos. Ar šie stebėjimai yra sutapimas, pranešimų šališkumas, ar tikras imuninės sistemos sutrikimas, lieka nežinoma. Tačiau pats modelis biologiškai atitinka tai, ko tikėtumėmės, jei imunosupresija nepavyktų.
Su virusais susiję vėžiai
Kita vėžio kategorija, kurios atvejų, tikimasi, daugės, apimtų virusinės etiologijos vėžio atvejus, nes jų atsiradimą dažnai lemia nepakankama imunologinė priežiūra. Tai Kapoši sarkoma, Merkel ląstelių karcinoma, gimdos kaklelio ir burnos ir ryklės vėžys (sukeltas ŽPV) ir hepatocelulinė karcinoma (HBV/HCV). Tokie navikai paprastai atsiranda esant imunosupresijai, lėtiniam uždegimui arba abiem šioms ligoms.
Šių vėžio tipų padaugėjimas, ypač tarp asmenų, kuriems netaikoma klasikinė imunosupresija, gali rodyti imunoredagavimo sutrikimą, kai prarandama šeimininko ir viruso pusiausvyra. Latentinės ŽPV infekcijos imuninės kontrolės sutrikimas gali paspartinti onkogeninį progresavimą gimdos kaklelyje arba burnos ertmėje. Panašiai sumažėjęs citotoksinių T ląstelių aktyvumas gali sukelti subklinikinius Merkel ląstelių arba Kapoši pažeidimus.
Leukemijos ir mielodisplastiniai sindromai
Keliuose laikinių asociacijų tyrimuose buvo pranešta apie ūminių leukemijų ir mielodisplazinių sindromų (MDS) atvejus po vakcinacijos. Šie piktybiniai navikai yra labai jautrūs uždegiminei ir imunomoduliacinei aplinkai, taip pat ir aplinkos poveikiui, kuris veikia DNR vientisumą. Todėl tikėtina, kad ilgalaikio imuninio aktyvavimo padidėjimas, po kurio seka slopinimas, gali paspartinti jau esančių preleukeminių klonų plitimą senstančiuose kaulų čiulpuose. Taip pat tikėtina, kad mRNR vakcinose esančios DNR priemaišos gali pirmiausia integruotis į kraujodaros pirmtakines ląsteles, kurios yra ypač jautrios genotoksiniam stresui. Integracija į pažeidžiamus šių ląstelių genomo regionus teoriškai galėtų inicijuoti leukeminę transformaciją.
Nors tokia kloninė dinamika populiacijos lygmeniu gali būti subtili, ją galima aptikti atliekant išilginius tyrimus, ypač jei jie stratifikuojami pagal amžių, skiepijimo istoriją ir imuninės aktyvacijos žymenis.
Agresyvūs arba neįprasti kieti navikai
Galiausiai, galima tikėtis retų arba neįprastai agresyvių solidinių navikų, atsirandančių arti mRNR vakcinacijos. Tai gali būti aukštos diferenciacijos gliomos, kasos karcinomos, sparčiai proliferuojančios sarkomos, krūties vėžys ir kiti solidiniai navikai.
Populiacijos lygmeniu vėžio ir vakcinacijos ryšys greičiausiai pasireikštų neproporcingai padidėjusiu hematologinių vėžio (limfomų, leukemijų) ir su virusais susijusių vėžio atvejų skaičiumi, palyginti su pradinėmis tendencijomis. Taip pat galima tikėtis pastebėti ankstyvos stadijos vėžio atvejų skaičiaus padidėjimą arba greitai progresuojančių ar gydymui atsparių vėžio atvejų grupių padidėjimą per trumpą laiką po vakcinacijos, jei kaltininkas būtų lėtinis uždegimas arba T ląstelių išsekimas. Neaktyvūs, slapti, in situ vėžiai arba mikrometastazės. gali tapti aktyvesni, jei susilpnėja imuninės sistemos priežiūra arba jei uždegiminiai citokinai pakeičia stromos mikroaplinką. Tai gali lengvai pasireikšti per 12–36 mėnesius po vakcinacijos.
Nors nė vienas iš šių modelių neįrodytų priežastinio ryšio, tokio modelio taip pat nereikėtų atmesti kaip sutapimo. Kiti aplinkos veiksniai, pavyzdžiui, tabakas, asbestas ir endokrininę sistemą ardančios medžiagos, buvo susieti su vėžiu. Pradiniai įspėjimai buvo sutikti skeptiškai, tačiau kiekviename iš šių pavyzdžių griežti tyrimai, stebėjimai ir eksperimentiniai tyrimai parodė jų priežastinį ryšį. Tas pats principas turėtų būti taikomas ir čia. Tyrėjams turi būti suteikta galimybė pakartoti ir išplėsti šias analizes, nepatiriant cenzūros, asmeninių ar profesinių atsakomųjų priemonių.
Šių galimų mechanizmų vertinimas ir kiekybinis įvertinimas turi tapti tyrimų prioritetu, jei norime suprasti augantį pranešimų, siejančių vėžio atsiradimą su COVID-19 vakcinacija, skaičių ir nustatyti, ar šie ryšiai atspindi tikrus priežastinius ryšius.
Ilgalaikiai populiacijos lygio tyrimai bus būtini siekiant atskleisti, ar tam tikros vėžio rūšys, ypač retos ar agresyvios, dažniau pasireiškia paskiepytiems asmenims, palyginti su neskiepytais asmenimis. Dėl šios priežasties visuomenės sveikatai būtina, kad mokslo bendruomenė ir reguliavimo agentūros įsipareigotų atlikti griežtą ir nešališką šių klausimų tyrimą.
-
Dr. Charlotte Kuperwasser yra žymi Tuftso universiteto Medicinos mokyklos Vystymosi, molekulinės ir cheminės biologijos katedros profesorė ir Tuftso universiteto konvergencijos laboratorijos direktorė. Dr. Kuperwasser yra tarptautiniu mastu pripažinta dėl savo patirties pieno liaukų biologijos, krūties vėžio ir prevencijos srityse. Ji yra Imunizacijos praktikos patariamojo komiteto narė.
Žiūrėti visus pranešimus
