DALINTIS | SPAUSDINTI | SIŲSTI EL. PAŠTU
Neseniai kritinis kelia keletą pretenzijų dėl mano straipsnisŠiame atsakyme tiesiogiai nagrinėjami esminiai klausimai, daugiausia dėmesio skiriant tik įrodymams.
Vertinant naujas intervencijas sveikiems naujagimiams, pateikti visus saugumo įrašus, įskaitant kiekvieną mirtį, nėra neprivaloma; tai yra esminė pareiga. Tai visada tiesa, tačiau „Merck“ klesrovimabo atveju tai buvo ypač svarbu: FDA nepristatė produkto savo patariamajam komitetui, motyvuodama, kad jis „nėra pirmasis savo klasėje“.
Tai paliko ACIP kaip tik viešas forumas, atsakingas už produkto peržiūrą. Vietoj dviejų nepriklausomų priežiūros lygių buvo tik vienas. Tokiomis aplinkybėmis mirčių nuslėpimas arba menkinimas reiškė, kad ACIP – vienintelė apsaugos priemonė – negavo išsamaus vaizdo, kurio jai reikėjo kūdikiams ir šeimoms apsaugoti.
Prieš pereinant prie esminių klausimų, reikia pateikti du paaiškinimus:
Didelė kritikos dalis skirta asmeniniams Skelbimas hominem pastabos. Tokia retorika neatitinka mokslinių diskusijų principų ir prieštarauja tam, ką turėtų reprezentuoti mokslas. Todėl daugiau šių išpuolių nenagrinėsiu.
Kai kurie pirmieji kritikos teiginiai iš tikrųjų yra susiję su straipsnis Dr. Maryanne Demasi, kuriuos citavau. Kadangi juos įtraukiau, trumpai juos paaiškinsiu:
- „CDC suskirstė amžiaus grupes (0–37 dienos ir 38 dienos–8 mėnesiai) dėl pagrįstų epidemiologinių priežasčių, o ne tam, kad nuslėptų signalą.“
Mano straipsnyje pabrėžta, kad šis skirtumas panaikino statistinę reikšmę. Suvienodintas skaičiavimas rodo beveik keturis kartus padidėjusią priepuolių riziką – signalą, kuris niekada nebuvo pateiktas ACIP. Šis skirtumas nebuvo paaiškintas susitikimo metu ir įvyko tiksliai tuo metu, kai prasideda įprastinės vakcinacijos. Net jei papildomos vakcinos yra klaidinantis veiksnys, tai neatleidžia CDC nuo pareigos pateikti bendrą analizę. Patariamasis komitetas nusipelno matyti tiek stratifikuotus, tiek apibendrintus rezultatus.
- „Dviejų amžiaus grupių sujungimas nėra epidemiologiškai pagrįstas.“
Aiškiai parašiau, kad problema slypi tame, jog pateikiama tik viena stratifikuota analizė, kuri pašalino signalą. Gera farmakologinio budrumo praktika reikalauja jautrumo analizės, įskaitant bendrus langus ir alternatyvius modelius. Bendra analizė yra standartinė poregistracinės stebėsenos priemonė, ir CDC taip pat turėjo tai parodyti.
Be faktinio ginčo, šis argumentas rodo metodologinę klaidą: epidemiologinis griežtumas taikomas selektyviai. Kritikas atmeta bendrą saugumo analizę kaip „netinkamą“, ignoruodamas tai, kad apibendrinimas yra standartinė praktika retiems nepageidaujamiems reiškiniams. Toks selektyvus griežtumo taikymas pats savaime yra nemoksliškas. Tas pats nenuoseklumas pasireiškia ir vertinant pasikliautinuosius intervalus: platūs intervalai nepadaro rezultatų beprasmiais; jie reiškia, kad negalima atmesti didelės rizikos, todėl būtent todėl reikalingas skaidrumas.
Kalbant apie mano paties kritiką, atitinkami teiginiai yra tokie:
1 teiginys: „Klesrovimabas ir nirsevimabas iš esmės skiriasi, o ne yra „beveik identiški“.“
Kritikas teigia, kad „Merck“ klesrovimabas „iš esmės skiriasi“ nuo „Sanofi“ nirsevimabo, todėl vieno vaisto saugumo išvados negali būti ekstrapoliuojamos kitam. Tačiau pati FDA prieštarauja šiam teiginiui: savo oficialūs patvirtinimo dokumentaiagentūra aiškiai pažymėjo, kad klesrovimabas buvo „neperduotas FDA patariamajam komitetui, nes šis vaistas nėra pirmasis savo klasėje.“ Kitaip tariant, FDA klesrovimabą laikė tos pačios pailginto pusinės eliminacijos periodo monokloninių antikūnų klasės dalimi kaip ir nirsevimabą, todėl atsisakė atskiro patariamojo komiteto peržiūros.
Jei produktai iš tiesų būtų „iš esmės skirtingi“, logika diktuoja, kad FDA būtų surengusi nepriklausomą klesrovimabo saugumo ir veiksmingumo peržiūrą. Tai, kad ji to nepadarė, įrodo priešingai: reguliavimo požiūriu abu produktai traktuojami kaip praktiškai identiški. Reguliuotojai negali toleruoti abiejų pusių – teigti esminius skirtumus, kad atremtų kritiką, tuo pačiu pateisindami priežiūros nebuvimą remdamiesi tapatumu.
Tai klaidina. Patys FDA recenzentai mirtingumo disbalansą apibūdino kaip „netikėtą“ ir „stebinančią“. Esmė ne ta, ar recenzentas parašė „nesusijęs“, o tai, ar ACIP ir visuomenei buvo parodytas visas vaizdas. MELODY tyrimo (nirsevimabo) metu:
440 diena patenka į bendrą protokole nustatytą 511 dienų stebėjimo laikotarpį.
Tyrimo protokolas aiškiai pažymi (p. 5): „Galutinė saugumo stebėjimo analizė bus atlikta, kai visi tiriamieji baigs paskutinį tyrimo vizitą (t. y. 511 dieną).“ Klasifikavimas kaip „už lango ribų“ taikomas tik siauresniam 360 dienų statistinės analizės laikotarpiui, o ne oficialiai stebėjimo trukmei. Bet kokioje diskusijoje apie bendrą mirtingumo balansą – ypač skaidrumo patariamajam komitetui kontekste – privaloma pateikti visus įvykius, įvykusius nuo 361 iki 511 dienų, o ne apsiriboti vien pirmosiomis 360 dienų.
CLEVER tyrime (klesrovimabas):
Geriausios protokolas nurodyta, kad kai kurie dalyviai buvo stebimi 365 dienas, kiti – 515 dienų. Mirtis 487 dieną buvo nustatyta pranešė (11 skaidrė) tik kaip: „487 dieną po tyrimo nutraukimo (tyrimas nutrauktas gydytojo rekomendacija) klesrovimabo grupėje įvyko viena mirtis.“ Be šios pusės sakinio, jokios informacijos nebuvo pateikta. Kodėl gydytojas nutraukė dalyvavimą – ar tai buvo dėl rimto nepageidaujamo reiškinio? Kokia buvo kūdikio būklė nuo tyrimo nutraukimo iki mirties? Ar tai buvo papildoma, aštunta mirtis, ar viena iš septynių jau suskaičiuotų? Net šis esminis dalykas nėra aiškus.
Tačiau problema neapsiriboja šiais dviem išnašoje minimais atvejais. Abiejuose produktuose matomas pasikartojantis modelis: pavyzdžiui, mirtys, susijusios su SIDS, arba dvi mirtys nuo gastroenterito Nirsevimabo tyrime. MELODY teismo procesas – nykstanti reta sveikų kūdikių mirties priežastis dideles pajamas gaunančiose šalyse. Neturint išsamių laiko juostų ar atvejo aplinkybių, neįmanoma spręsti, ar tai iš tiesų buvo atsitiktiniai sutapimai, kaip teigiama, ar jie atspindi saugumo signalą.
Tarptautiniai standartai (ICH E3, 12.3.2 skyrius) reikalauja išsamių pasakojimų apie kiekvieną mirtį ir kitus sunkius nepageidaujamus reiškinius. Šiuose pasakojimuose turi būti išsamiai aprašyta klinikinė eiga, tikslus laikas, laboratorinių tyrimų rezultatai, gydymas ir tyrėjo bei rėmėjo priežastingumo vertinimai. Šis reikalavimas nėra techninis – būtina, kad patariamieji komitetai, nepriklausomi reguliuotojai ir visuomenė galėtų nustatyti, ar netikėtos mirtys yra tendencija. Pusės sakinio ar išnašos lentelė neatitinka šio standarto.
Be to, išsamiame ir skaidriame ACIP pranešime turėjo būti ne tik neapdorotas mirčių skaičius pagal tyrimo grupes, bet ir struktūrizuota lentelė, kurioje būtų nurodyta mirties priežastis, laikas ir grupės priskyrimas kiekvienu atveju. Toks detalumo lygis yra būtinas pagal daugelį metodinių ir reguliavimo standartų. CONSORT Harms 2022 pratęsimas pabrėžia išsamų, iš anksto nustatytą žalos ataskaitų teikimą atsitiktinių imčių tyrimuose. ICH E9(R1) gairės pabrėžia aiškų įverčių apibrėžimą ir skaidrios analizės, leidžiančios atlikti nepriklausomą patikrinimą, pateikimą. Šie standartai kartu aiškiai parodo, kad selektyvus mirčių praleidimas arba minimalus jų pateikimas lentelėse neatitinka tarptautiniu mastu pripažintų reikalavimų.
Be to, nors FDA paskelbė integruotą nirsevimabo apžvalgą, joje nebuvo pateikti išsamūs kiekvienos mirties atvejo aprašymai ar laiko juostos. Kalbant apie klesrovimabą, situacija dar blogesnė: produktas niekada nebuvo pateiktas FDA patariamajam komitetui, nes buvo klasifikuojamas kaip „ne pirmas savo klasėje“.
Kitaip tariant, nebuvo atlikta skaidrios viešos saugumo duomenų peržiūros – būtent toje programoje, kurioje bandomosiose grupėse mirčių skaičius buvo didesnis, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Be tokios viešos peržiūros ir neatskleidus visų duomenų ACIP, nei ekspertai, nei visuomenė negali tiksliai įvertinti rizikos ir naudos santykio.
Jei kritikas turi papildomų duomenų, ypač apie dvi išnašose paminėtas mirtis, jų neatskleidimas nuo ACIP ir visuomenės savaime būtų skaidrumo pažeidimas.
Net ir nepaisant šių skaidrumo trūkumų, samprotavimai, kuriais siekiama sumenkinti praneštų mirčių skaičių, remiasi metodologinėmis klaidomis. Atmetant tyrimų metu įvykusias mirtis dėl „įvairių priežasčių“ (SKMS, gastroenterito, netinkamos mitybos), ignoruojamas pagrindinis farmakologinio budrumo principas: modeliai gali atsirasti ir be vieno aiškaus mechanizmo. Nuoseklumas, laiko skirtumai ir disbalansas tarp tyrimų grupių yra pakankami, kad būtų galima toliau tikrinti. Istorija siūlo aiškų precedentą, kaip antai tabako ir plaučių vėžio atveju, kai priežastinis ryšys buvo pripažintas gerokai anksčiau, nei buvo žinomas tikslus mechanizmas.
Panašiai ir pasikliovimas individualiais FDA recenzentų „nesusijusiais“ sprendimais iliustruoja apeliavimo į autoritetą klaidą. Individualios atvejų apžvalgos veikia kaip priešingos situacijos, susijusios su pavieniais pacientais, lygmuo, o mirtingumo disbalansas yra populiacijos lygmens signalas. Šių lygmenų supainiojimas yra kategorinė klaida, kuri užgožia tikrąjį klausimą: ar tyrimų grupės sistemingai skyrėsi pagal mirtingumo rodiklius.
3 teiginys: „Jūs ignoruojate realius duomenis, rodančius 30–50 % hospitalizacijų sumažėjimą ir 80 % efektyvumą Kanadoje.“
Pirma, vertinant „realaus pasaulio veiksmingumą“, svarbiausias vertinamasis rodiklis yra mirtingumas. Hospitalizacijų skaičius gali sumažėti, tačiau galiausiai svarbu, ar intervencija išgelbėja gyvybes, ar, atvirkščiai, sukelia naujų mirties rizikų. Pati FDA pripažintas „Netikėtas mirtingumo disbalansas“ pagrindiniuose tyrimuose.
Tai reikia vertinti atsižvelgiant į realaus pasaulio pradinę padėtį: dideles pajamas gaunančiose šalyse su RSV susijusios kūdikių mirtys jau yra itin retos. JAV visoje šalyje studija iš daugiau nei 80 milijonų gyvų gimimų (1999–2018 m.) vidutiniškai užfiksuota tik 28 kūdikių mirtis per metus dėl RSV (6.9 iš 1,000,000 3 XNUMX gyvų gimimų). Kai liga sukelia tiek mažai sveikų laiku gimusių kūdikių mirčių, net ir nedidelis mirčių skaičius tyrimo grupėse kelia įtarimą. Rizikos ir naudos analizėje negalima ignoruoti to, kad daugybės kūdikių hospitalizavimo prevencija yra beprasmė, jei pats prevencinis produktas turi mirtingumo signalą, kuris gali nusverti pačios ligos mirtingumą. Todėl skaidrumas reikalauja visiško atvejų aprašymo, laiko ir stratifikacijos atskleidimo, laikantis ICH EXNUMX standartų.
Kalbant apie kritiko cituojamus „realaus pasaulio veiksmingumo“ tyrimus: CDC MMWR ataskaita yra ekologinė analizė su dideliais apribojimais – nėra individualių duomenų apie aprėptį, yra nenormalus sezoniškumas po COVID-2025, regioniniai produktų prieinamumo skirtumai (pvz., Hiustone), galimas nepakankamas tikslumas ir tarpiniai rezultatai tik iki 19 m. vasario mėn. Kaip teigiama pačioje ataskaitoje: „Aprėpties duomenys... dar nėra prieinami individualiu lygmeniu... po COVID-2025 cirkuliacijos modeliai gali apsunkinti palyginimus... ir tai yra tarpiniai rezultatai, apsiribojantys duomenimis, turimais iki XNUMX m. vasario mėn.“
Kitaip tariant, net CDC įspėja, kad šis hospitalizacijų skaičiaus sumažėjimas negali būti interpretuojamas kaip galutinis realaus veiksmingumo įrodymas ir tikrai ne kaip skaidrių mirtingumo duomenų pakaitalas.
Tariamas Kanados „80 % efektyvumo“ rodiklis yra dar silpnesnis. Čia kritikas cituoja ne mokslinį leidinį, o populiarų žiniasklaidos straipsnį iš Kanados spauda, kuriame savo ruožtu miglotai buvo užsiminta apie „preliminarius tyrimo rezultatus“, nepateikiant jokios nuorodos ar prieinamos ataskaitos. Kitaip tariant, kritikas atmetė mūsų pasikliovimą norminiais dokumentais ir tyrimų protokolais, kartu pasikliaudamas žurnalistų pranešimais be mokslinio patvirtinimo. Tokie žiniasklaidos teiginiai negali pakeisti skaidrių, recenzuojamų saugumo ir veiksmingumo duomenų.
Tai vadovėlinis selektyvaus griežtumo atvejis: reikalaujama aukščiausių įrodymų standartų saugumo signalams, o teigiamo veiksmingumo teiginiams – žemiausio. Tokia asimetrija ardo mokslinį sąžiningumą.
Apibendrinus, kritika atspindi sisteminio samprotavimo nesėkmes. Ji atmeta bendras saugumo analizes kaip „netinkamas“, tuo pačiu nekritiškai pritardama silpnoms stebėjimo ataskaitoms – tai selektyvus griežtumas, iškreipiantis mokslinę pusiausvyrą. FDA recenzentų pastabos traktuojamos kaip saugumo įrodymas, nepaisant to, kad pati agentūra pripažįsta „stebėtą mirtingumo disbalansą“ ir niekada nesurinko klesrovimabo patariamojo komiteto.
Jis iškreipia statistiką, vadindamas plačius pasikliautinuosius intervalus „beprasmiais“, kai iš tikrųjų jie pabrėžia neapibrėžtumą ir kliniškai reikšmingos žalos galimybę. Įvairios mirties priežastys pateikiamos kaip įrodymas prieš saugumo signalą, ignoruojant tai, kad farmakologinis budrumas dažnai aptinka dėsningumus, pasireiškiančius skirtingais rezultatais. Ir bene labiausiai nerimą kelia tai, kad jis paverčia „dezinformacijos“ etiketę ginklu, siekdamas delegitimizuoti metodologinę kritiką, užuot ją nagrinėjęs duomenimis.
Apibendrinant, tai ne apie asmeninius asmeninius debatus, o apie kūdikių apsaugą. Kai sveikiems naujagimiams skirtų produktų bandymų metu iškyla mirtingumo disbalansas, skaidrumas turi būti svarbiausias. Patariamieji komitetai ir visuomenė nusipelno visiško duomenų – pasakojimų, laiko juostų ir analizių – atskleidimo, o ne selektyvaus ar klaidinančio pateikimo, kuris užmaskuoja svarbius saugumo signalus. Svarbios informacijos slėpimas ir ACIP klaidinimas kenkia pačiam konsultavimo procesui ir atima iš visuomenės garantiją, kad kūdikių saugumas yra griežtai saugomas.
-
Yaffa Shir-Raz, daktarė, yra rizikos komunikacijos tyrėja ir dėstytoja Haifos universitete bei Reichmano universitete. Jos tyrimų sritis apima sveikatą ir rizikos komunikaciją, įskaitant naujų infekcinių ligų (EID) komunikaciją, pavyzdžiui, H1N1 ir COVID-19 protrūkius. Ji nagrinėja farmacijos pramonės, sveikatos priežiūros institucijų ir organizacijų taikomą praktiką, skirtą sveikatos problemoms reklamuoti ir medicininiam gydymui reklamuoti, taip pat korporacijų ir sveikatos priežiūros organizacijų taikomą cenzūros praktiką, skirtą slopinti prieštaraujančias nuomones moksliniame diskurse. Ji taip pat yra sveikatos žurnalistė, Izraelio žurnalo „Real-Time Magazine“ redaktorė ir PECC generalinės asamblėjos narė.
Žiūrėti visus pranešimus
