DALINTIS | SPAUSDINTI | SIŲSTI EL. PAŠTU
2025 m. birželio mėn. Imunizacijos praktikos patariamasis komitetas (ACIP) surengė savo Pirmas susitikimas vadovaujant naujajai vadovybei, kurią paskyrė sveikatos apsaugos sekretorius Robertas F. Kennedy jaunesnysis. Visuomenės lūkestis buvo aiškus: šis naujai paskirtas komitetas atkurs griežtumą, nepriklausomumą ir kritišką įrodymų nagrinėjimą prieš rekomenduojant įprastinį naujų farmacijos produktų vartojimą.
Vienas svarbiausių darbotvarkės klausimų buvo tai, ar rekomenduoti „Merck“ naująjį RSV monokloninį antikūną – klesrovimabą – įprastam vartojimui sveikiems naujagimiams. Nors jis parduodamas kaip naujas produktas, savo struktūra ir funkcija jis beveik identiškas „Sanofi-AstraZeneca“ nirsevimabui. patvirtintas 2023.
Galiausiai komitetas 5 balsais prieš 2 pritarė rekomendacijai. Šis balsavimas įvyko po CDC pristatymas, kuriame saugumo duomenys buvo įvertinti kaip raminantys, todėl dauguma narių padarė išvadą, kad nėra jokių likusių saugumo problemų.
Bet ar tas patikinimas buvo pagrįstas? Ir kuo tiksliai jis buvo pagrįstas?
Priepuolio signalas ir kaip jis buvo pateiktas
2025 m. birželio mėn. vykusiame ACIP susitikime nariams buvo parodytas saugos slysti iš CDC vakcinų saugumo duomenų bazės (VSD), daugiausia dėmesio skiriant priepuoliams po nirsevimabo vartojimo. Duomenys buvo suskirstyti į dvi amžiaus grupes: kūdikius nuo 0 iki 37 dienų ir vaikus nuo 38 dienų iki mažiau nei 8 mėnesių. Kiekvienoje grupėje buvo padidėjęs priepuolių rizikos santykis (atitinkamai 3.50 ir 4.38), tačiau abi grupės buvo pažymėtos kaip „nereikšmingos“. Nebuvo pateikta jokia bendra analizė.
Tačiau, kaip vėliau pasakė dr. Maryanne Demasi pranešėSujungus abi grupes į vieną kohortą, gaunamas labai skirtingas vaizdas: beveik keturis kartus padidėjusi priepuolių rizika (RR 3.93, 95 % PI 1.21–12.79, p = 0.02) – šis rezultatas yra statistiškai reikšmingas. Šis konsoliduotas signalas niekada nebuvo pateiktas komitetui.
Sprendimas stratifikuoti 38 dieną – būtent tuo metu JAV tvarkaraščiuose, kai prasideda įprastinė kūdikių vakcinacija – neturėjo aiškaus biologinio pagrindimo, o signalo paskirstymas dviejose mažesnėse grupėse faktiškai panaikino statistinį reikšmingumą.
Antrasis tyrimo plano pasirinkimas dar labiau paaštrino problemą. CDC analizėje buvo taikomas savarankiškai kontroliuojamos rizikos intervalas, kai tik pirmosios 7 dienos buvo laikomos „rizika“, o 8–21 dienos – „kontroliniu“ laikotarpiu. Todėl bet koks priepuolis, įvykęs 8 dieną ar vėliau, buvo įskaičiuotas į foninį dažnį, net jei toks laikas galėjo patikimai atspindėti su produktu susijusį poveikį. Standartinė farmakologinio budrumo praktika reikalauja išbandyti kelis langus, o ne vieną siaurą ribą.
Šie analitiniai sprendimai buvo svarbūs. Už klesrovimabo rekomendaciją balsuota 5 balsais prieš 2. Jei nariams būtų buvę parodyta bendra priepuolių rizika ir nuolatinis nervų sistemos sutrikimų disbalansas tyrimo lygmeniu, vos dviejų balsų pasikeitimas būtų pakeitęs rezultatą.
Galiausiai, kaip pabrėžė Demasi, susirūpinimas neapsiriboja vienu prekės ženklu. Atsižvelgiant į nirsevimabo ir klesrovimabo struktūrinį panašumą, priepuolių rizika greičiausiai yra klasės poveikis. Tai reiškia, kad neįtraukus bendros analizės ne tik buvo užmaskuota statistinė detalė. Ji nuslėpė informaciją, turinčią tiesioginės įtakos visiems šiuo metu naudojamiems RSV monokloniniams antikūnams.
Šie rezultatai paaiškėjo tik atlikus nepriklausomą pakartotinę analizę. Be dr. Demasi darbo jie galėjo likti nežinomi – ne tik visuomenei, bet ir ACIP nariams, balsuojantiems.
Mirtingumo paveikslas, kurį ACIP nesvėrė
CDC pristatyme ACIP nebuvo įtraukta jokia integruota mirtingumo duomenų, gautų klinikinių tyrimų metu, peržiūra – nei su RSV monokloniniu (ne „Merck“ gaminamu klesrovimabu), nei su „Sanofi-AstraZeneca“ gaminamu nirsevimabu. Šis trūkumas yra stulbinantis, atsižvelgiant į tai, kad abiejų produktų linijų tyrimų rezultatai rodo nuoseklų ir pastebimą mirčių skaičiaus disbalansą tarp gydymo ir kontrolinės grupių.
Nirsevimabas: Mirtys nuo rankos
FDA Integruota apžvalga nirsevimabo atveju aiškiai buvo pažymėtas „netikėtas mirčių disbalansas“, pastebėtas vaikų tyrimuose. Duomenys pateikti toliau (49 lentelė, p. 117):
- 03 bandymas2 mirtys iš 968 nirsevimabo gavėjų; 3 iš 479 kontrolinės grupės.
- Bandomasis laikotarpis 04 (MELODIJA)4 mirtys iš 1,998 0 nirsevimabo gavėjų; 996 iš XNUMX placebo gavėjų.
- 05-asis bandymas (mišrus)5 mirtys iš 613 nirsevimabo gavėjų; 1 iš 304 palivizumabo gavėjų.
- 08 bandymas1 mirties atvejis iš 60 nirsevimabo gavėjų; nebuvo lygiagrečios kontrolinės grupės.
Iš viso: 12 mirčių tarp 3,710 4 nirsevimabo gavėjų, palyginti su 1,797 mirtimis tarp 0.32 0.22 kontrolinės grupės asmenų – mirtingumas gydymo grupėse buvo XNUMX %, palyginti su XNUMX % kontrolinėse grupėse. Absoliučiais skaičiais šis disbalansas gali atrodyti nedidelis, tačiau jis buvo netikėtas ir nuosekliai kinta viena kryptimi.
Klesrovimabas: Mirtys nuo rankos
FDA 2025 m. rizikos peržiūra klesrovimabo – vaisto, kurį svarsto ACIP, – dviejuose pagrindiniuose tyrimuose pastebima panaši tendencija:
- IŠMANUS (MK-1654-004)7 mirtys iš 2,409 klesrovimabo gavėjų; 3 iš 1,202 placebo gavėjų.
- IŠMANUS (MK-1654-007)8 mirtys iš maždaug 500 klesrovimabo gavėjų; 4 iš maždaug 500 palivizumabo gavėjų.
Abiejuose tyrimuose: 15 mirčių gydymo grupėse, palyginti su 7 valdikliuose.
Nors FDA recenzentai, peržiūrėję atvejus, mirčių nepriskyrė klesrovimabui, jie aiškiai pripažino kiekybinį disbalansą.
Į 2023 atnaujinimas į MELODY tyrimą, paskelbtas rankraštis New England Journal of Medicine pranešė apie keturias mirtis nirsevimabo grupėje ir nulis placebo grupėje, darant išvadą, kad produktas išliko saugus, nes šios mirtys buvo laikomos nesusijusiomis su gydymu.
Tačiau atidžiau pažvelgus į teismo procesą Papildomas priedas pasakoja kitokią istoriją. Po CONSORT srautų diagrama išnašoje užfiksuota penkta mirties priežastis nirsevimabo grupėje. Pastaboje paaiškinama, kad į saugumo analizę buvo įtrauktos keturios mirties atvejai iki 361 dienos, o viena papildoma mirties atvejai 440 dieną buvo neįtraukti.
Tas išskyrimas nesuderinamas su paties teismo sprendimu. protokolas, kuriame buvo iš anksto numatytas maždaug 510 dienų saugumo stebėjimass po dozavimo. Pagal šį apibrėžimą mirtis, įvykusi 440 dieną, patenka į viduje numatytas apsauginis langas.
Panašus neaiškumas išryškėja ir „Merck“... CLEVER bandomasis laikotarpisPer 365 dienų stebėjimo laikotarpį pranešta apie septynias mirtis klesrovimabo grupėje ir tris placebo grupėje, kurios visos atmestos kaip „nesusijusios“.
Tačiau CDC pristatymas taip pat buvo įtraukta išnaša apie papildomą mirtį 487 dieną, kai kūdikis gydytojo nurodymu oficialiai nutraukė dalyvavimą. Lieka neaišku, ar šis atvejis buvo priskirtas prie septynių, ar nagrinėtas atskirai.
Tai, kad šis atvejis, įvykęs ne pagal numatytą laikotarpį, buvo išsamiai išryškintas, o septynios mirtys, įvykusios ne pagal numatytą laikotarpį, buvo pateiktos tik kaip bendros sumos, neskirstant priežasčių ar laiko, rodo selektyvų požiūrį į skaidrumą. Tokia ataskaitų teikimo praktika neleidžia nepriklausomiems recenzentams įvertinti, ar mirtingumo modeliai buvo tikėtinai atsitiktiniai, ar pateisino išsamesnį tyrimą.
Tas pats modelis pastebimas ir „Merck“ SMART tyrime. Jame aštuonios mirtys įvyko tarp klesrovimabo gavėjų, palyginti su keturiomis tarp kūdikių, gydytų palivizumabu. Tyrėjai vėl padarė išvadą, kad nė viena mirtis nebuvo „susijusi“, ir nebuvo pateiktas išsamus suskirstymas pagal laiką ar priežastis.
Svarbiausia problema čia yra ne priežastingumas, o skaidrumas. Skaitytojai ir patarėjai turėtų galėti matyti kiekvieną mirtį pagrindiniame duomenų rinkinyje, kai bendros sumos yra tokios mažos. Vietoj to, paskelbtame straipsnyje pateikiamas vienas skaičius, o papildomoje medžiagoje – kitas.
Dėl tokio selektyvaus ataskaitų teikimo konsultantai negali visapusiškai įvertinti mirtingumo rizikos. O vertinant visus tyrimus kartu, išryškėja nerimą keliantis nuoseklumas. Nė vienas iš atskirų tyrimų nebuvo pakankamai patikimas, kad galėtų nustatyti mirtingumo skirtumus, o bendras skaičius yra mažas. Nepaisant to, kai keturi nepriklausomi atsitiktinių imčių palyginimai – tarp dviejų produktų ir kelių geografinių vietovių – rodo daugiau mirčių gydymo grupėse nei kontrolinėse grupėse, šį nuoseklumą sunku ignoruoti.
Kaip teigė prof. Retsefas Levi, vienas iš dviejų ACIP narių, balsavusių prieš patvirtinimą, nurodė,„Keturi skirtingi tyrimai rodo, kad mirtys vyksta ta pačia kryptimi.“
Net ir nedideli saugumo signalai, skirti įprastam vartojimui sveikiems išnešiotiems naujagimiams, turėtų sukelti atidų tyrimą. Šiuo atveju taip neatsitiko, ir visas mirtingumo vaizdas niekada nebuvo svarstomas.
Trūksta skaidrumo dėl mirties priežasčių
Išsamioje ir skaidrioje ACIP pateiktoje instruktažoje turėjo būti ne tik neapdorotas mirčių skaičius pagal tyrimo grupes, bet ir struktūrizuota lentelė, kurioje būtų nurodyta kiekvieno atvejo mirties priežastis, laikas ir grupės priskyrimas. Toks detalumo lygis yra būtinas pagal dabartinius metodinius ir reguliavimo standartus. CONSORT Harms 2022 pratęsimas (kuris integruotas į pagrindinį CONSORT kontrolinį sąrašą) pabrėžia, kad atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu būtina pateikti išsamią, iš anksto nustatytą informaciją apie žalą. Panašiai ir ICH E9(R1) gairės pabrėžia, kaip svarbu apibrėžti įvertinimai (paprastai tariant: tikslus rezultatas, kuriuo teigiama, kad bus vertinamas tyrimas) ir atliekant skaidrias analizes, kurios leistų atlikti nepriklausomą tikrinimą, o ne remtis vien naratyviniais vertinimais.
Nepaisant to, FDA viešos santraukos daugiausia remiasi pasakojimais apie mirčių „nesusijusias“ aplinkybes, nepateikiant suskirstymo pagal grupes, kuris leistų nepriklausomiems recenzentams patikrinti, ar mirtys nėra suskirstytos pagal laiką, sindromą ar gretutines ligas. Nei CDC, nei produkto rėmėjai nepateikė ACIP tokios gretutinės apskaitos.
Šis skirtumas nėra teorinis. Pavyzdžiui, IIb fazės nirsevimabo tyrime dvi mirtys gydymo grupėje buvo priskirtos gastroenteritui kitaip sveikiems kūdikiams – viena 2 dieną, kita – 143 dieną. Tokie rezultatai reti. Neturėdami skaidrios priežasčių ir laiko lentelės kiekvienoje grupėje, kartu su net pagrindiniu statistiniu bendro disbalanso patikrinimu, konsultantai negali spręsti, ar šios mirtys atspindi atsitiktinę variaciją, ar reikšmingą saugumo signalą, reikalaujantį tolesnio tyrimo.
Vienas stebėjimo šaltinis, jokios trianguliacijos
2025 m. birželio mėn. vykusiame susitikime CDC saugos instruktaže ACIP buvo išimtinai remiamasi vakcinų saugos duomenų baze (VSD) – aktyvios stebėjimo sistema, jungiančia elektroninius sveikatos įrašus 13 JAV sveikatos sistemų. Nebuvo pateikta jokios lygiagrečios analizės. VAERSAS arba FDA „MedWatch“, nors federalinės gairės RSV monokloninių antigenų ataskaitų teikimas aiškiai atskirtas: kai duodamas antikūnas vienas, apie nepageidaujamus reiškinius reikia pranešti „MedWatch“; kai duota kartu su vakcinomis, ataskaitos pateikiamos VAERSAS.
Apribodamas savo analizę vienu šaltiniu, CDC pateikė ACIP vienos sistemos požiūrį į saugumą. Toks siauras požiūris rizikuoja nepastebėti signalų, kurie pirmiausia gali pasirodyti kitoje stebėjimo srityje, ir būtent todėl trianguliacija tarp sistemų laikoma pagrindiniu farmakologinio budrumo lūkesčiu.
Tas selektyvumas išplito ir už JAV sienų. realaus pasaulio duomenis Tyrėjos Hélène Banoun pristatytas tyrimas iš Prancūzijos dar labiau pabrėžia visapusiško požiūrio svarbą. Pirmojo nirsevimabo diegimo visoje šalyje metu 2023 m. rudenį 2–6 dienų kūdikių mirčių atvejų skaičius pasižymėjo ryškiu laiko modeliu:
- Rugsėjis 2023: 55 mirtys (statistiškai reikšmingas padidėjimas)
- Spalis 2023: 62 mirtys (statistiškai reikšmingas padidėjimas)
Kai 2023 m. lapkritį buvo apribotas ir normuotas tiekimas, mirčių skaičius smarkiai sumažėjo iki 26. Vėliau, atnaujinus tiekimą, mirtingumas vėl išaugo iki 50 gruodžio mėnesį ir 52 2024 m. sausį – abu rodikliai rodo statistiškai reikšmingą piką.
Šie pokyčiai glaudžiai susiję su diegimo ir tiekimo apribojimų modeliu – tai rodo laikiną klasterizaciją, kuri, nors ir neįrodo priežastinio ryšio, yra reikšmingas signalas. Tokie realaus pasaulio modeliai – su atitinkamais metodologiniais įspėjimais – turėjo būti pateikti kartu su JAV VSD duomenimis, tačiau ACIP apžvalgoje jie nebuvo įtraukti.
Apibendrinant, tiek vietinių, tiek tarptautinių signalų praleidimas reiškė, kad ACIP nariams buvo parodyta tik raminanti turimų įrodymų dalis, o ne visas vaizdas.
Integruota ataskaitų teikimo akloji zona
Problemos neapsiriboja tuo, ką birželį parodė ACIP. Pati RSV monokloninių antitestų klasifikacija sukuria įterptą akląją zoną JAV saugumo ataskaitose. Tai biologiniai vaistai, tačiau atsakomybės tikslais jie buvo įtraukti į vaikų skiepijimo kalendorių, o tai suteikia gamintojams imunitetą pagal Nacionalinę vakcinų žalos kompensavimo programą. Sąskaitų faktūrų išrašymo tikslais jie traktuojami kaip vaistai. Saugumo ataskaitų teikimo tikslais jie yra suskirstyti: vartojami atskirai, jie nukreipiami į „MedWatch“; vartojami kartu su vakcinomis, jie nukreipiami į VAERS.
Ši dviguba tapatybė sukuria tai, ką ekspertai vadina „ataskaitų teikimo akląja zona“. Gydydami kūdikius, paslaugų teikėjai dažnai pagal VAERS sistemą pasirenka nirsevimabui ar klesrovimabui skirtą laukelį, tačiau VAERS sistemoje nėra specialaus laukelio nirsevimabui ar klesrovimabui. Ataskaitos gali būti klaidingai priskirtos prie „nežinomo vakcinos tipo“ arba paslėptos FDA vaistų duomenų bazėje, nematomos CDC vakcinų saugumo analitikams. Todėl įvykiai gali visiškai likti nepastebėti, pakenkdami pačiai sistemai, skirtai ankstyviesiems įspėjimams fiksuoti.
Už duomenų ribų: pasitikėjimas ACIP
2025 m. birželio mėn. praleista informacija nebuvo techninės išnašos, o sprendimai, nulėmę, kaip įrodymai buvo formuluojami tiems, kuriems pavesta saugoti visuomenės sveikatą. ACIP nariams buvo parodytos dalinės analizės, kuriose sumenkintos saugumo problemos, o platesni ir labiau nerimą keliantys modeliai liko neįtraukti.
Jei patariamasis komitetas, atstatytas remiantis nepriklausomybės pažadais, vis dar gali būti valdomas nepilnais pristatymais, problema peržengia vieno antikūno ribas. Svarbu tai, ar ACIP gali atlikti savo, kaip tikrai nepriklausomo rizikos ir naudos arbitro, vaidmenį ir ar visuomenė gali pasitikėti, kad jos jauniausi nariai yra apsaugoti visišku skaidrumu.
-
Yaffa Shir-Raz, daktarė, yra rizikos komunikacijos tyrėja ir dėstytoja Haifos universitete bei Reichmano universitete. Jos tyrimų sritis apima sveikatą ir rizikos komunikaciją, įskaitant naujų infekcinių ligų (EID) komunikaciją, pavyzdžiui, H1N1 ir COVID-19 protrūkius. Ji nagrinėja farmacijos pramonės, sveikatos priežiūros institucijų ir organizacijų taikomą praktiką, skirtą sveikatos problemoms reklamuoti ir medicininiam gydymui reklamuoti, taip pat korporacijų ir sveikatos priežiūros organizacijų taikomą cenzūros praktiką, skirtą slopinti prieštaraujančias nuomones moksliniame diskurse. Ji taip pat yra sveikatos žurnalistė, Izraelio žurnalo „Real-Time Magazine“ redaktorė ir PECC generalinės asamblėjos narė.
Žiūrėti visus pranešimus
