DALINTIS | SPAUSDINTI | SIŲSTI EL. PAŠTU
Kol ACIP svarstė neturėdama prieigos prie visų tyrimų duomenų, realiame pasaulyje jau buvo ryškėjusi dar labiau nerimą kelianti tendencija. Dabar, išanalizavus FDA FAERS duomenų bazę, paaiškėjo, kad iš vos 991 pranešimo mirė 37 kūdikiai – tai beveik dvigubai didesnis mirtingumas nei po kitų įprastinių vakcinų. Kodėl tai nebuvo atskleista?
Įspėjamasis ženklas jau buvo matomas klinikinių tyrimų metu: kūdikių mirtys gydymo grupėse buvo dvigubai dažnesnės nei kontrolinėse grupėse – tai signalas, kuris turėjo paskatinti nedelsiant imtis tyrimų. Kaip aprašyta ankstesnis straipsnis apie BrownstoneŠis nerimą keliantis disbalansas nebuvo atskleistas ACIP 2025 m. birželio mėn. atliktos „Merck“ konkuruojančio RSV antikūno klesrovimabo peržiūros metu.
Dabar paaiškėjo, kad tai nebuvo vienintelis įspėjamasis signalas, kurio komitetas nekreipė dėmesio. Realaus pasaulio duomenų iš... FDA nepageidaujamų reiškinių pranešimo sistema (FAERS) atskleidžia dar aiškesnę realybę: nuo „Sanofi“ vaisto „Beyfortus“ (nirsevimabo), kuris buvo patvirtintas ir įtrauktas į JAV kūdikių imunizacijos kalendorių 2023 m., buvo pranešta apie 1,012 nepageidaujamų reiškinių, įskaitant 37 kūdikių mirtis – tai retai pasitaikanti koncentracija vaikų vakcinų saugumo profiliuose.
Neproporcinga mirčių dalis
2025 m. rugsėjo 29 d. duomenimis, FAERS duomenų bazėje yra 1 012 pranešimų apie nepageidaujamus Beyfortus reiškinius, įskaitant 684 sunkius atvejus ir 37 kūdikių mirtis (žr. 1 pav.). Tai sudaro 3.6 % visų praneštų mirčių – daug daugiau nei ankstesnės normos. Išsami CDC ataskaita... stebėjimo tyrimas (1991–2001 m.) nustatė, kad mirtys paprastai sudarė tik 1.4–2.3 % visų vaikų VAERS pranešimų. 2023 m. sisteminga peržiūra Apimantis daugiau nei tris dešimtmečius kauptus VAERS duomenis, taip pat nustatyta, kad mirtys sudarė tik 1.0 % visų pranešimų visose amžiaus grupėse, daugeliu metų nesiekė 2 %, ir tik pavieniai pikai 1990-ųjų pradžioje viršijo šį lygį. Atsižvelgiant į tai, praneštų Beyfortus atvejų, susijusių su kūdikių mirtimis, dalis atrodo beveik dvigubai didesnė už istorinį vidurkį.
Bendras ligos sunkumo profilis taip pat kelia nerimą. Iš 1,012 „Beyfortus“ pranešimų, pateiktų FAERS duomenų bazėje, 684 (67.4 %) buvo priskirti sunkiems nepageidaujamiems reiškiniams – apibrėžtiems kaip hospitalizacija, gyvybei pavojingos būklės, negalia arba mirtis. Kaip išsamiau aprašyta aukščiau, tai apima 37 kūdikių mirtis (3.6 %). Likę sunkūs atvejai apima 415 hospitalizacijų (40.9 %) ir 46 gyvybei pavojingus įvykius (4.5 %). Palyginimui, tas pats... CDC tyrimas nustatyta, kad tik 14.2 % pranešimų buvo priskirti rimtiems, o 2023 m. sisteminga peržiūra pranešė apie hospitalizacijų dažnį vos 5.8 %, o gyvybei pavojingus reiškinius – 1.4 % visų pranešimų. Šie rodikliai pabrėžia, koks neproporcingai sunkus yra Beyfortus nepageidaujamų reiškinių profilis.
Pav 1: FAERS pateikti „Beyfortus“ saugumo duomenys po pateikimo į rinką (žiūrėta 2025 m. rugsėjo 29 d.). Tarp 1,012 nepageidaujamų reiškinių pranešimų buvo 37 kūdikių mirtys ir 684 sunkūs nepageidaujami reiškiniai, tačiau šis signalas nebuvo pateiktas ACIP svarstymų metu 2025 m. birželio mėn.
Nors VAERS ataskaitos nenustato priežastingumo, reguliavimo institucijos jas plačiai naudoja signalams aptikti. Svarbu tai, kad net ir tokios žinomos pasyvios stebėjimo sistemos kaip VAERS yra... apskaičiuotas kad būtų užfiksuota tik 1–10 % realių nepageidaujamų reiškinių. Šie modeliai, net jei ir preliminarūs, nusipelno skubaus tyrimo, o ne atmetimo.
Sezoninis mirtingumo modelis, paslėptas nuo recenzentų
Iš pirmo žvilgsnio galima manyti, kad didėjantis mirčių skaičius tiesiog atspindi Beyfortus vartojimo plėtrą. Tačiau laiko juosta atskleidžia labiau niuansuotą istoriją – augančią ir neproporcingą signalą dar prieš pradedant plačiai vartoti šį vaistą.
Prieš išsamiai nagrinėjant sezonines tendencijas, svarbu suprasti užsikrėtimo mastą. 2023–2024 m. RSV sezono metu – pirmuoju sezonu, kai buvo prieinama nirsevimabo arba motinos RSV vakcina – CDC duomenys rodo, kad tik 29 % tinkamų kūdikių buvo imunizuoti bet kuriuo iš šių būdų. Valstybės lygmeniu vakcinacijos aprėptis svyravo nuo vos 11 % iki 53 % (CDC, 2024). Šis ribotas skiepijimo taikymas yra labai svarbus kontekstas: jei rimti nepageidaujami reiškiniai jau pasireiškia esant submaksimaliai aprėpčiai, kas nutiks, kai vakcinacijos naudojimas plečiasi?
Mirčių metų chronologija pateikia pamokantį kontrastą:
- 2023Beyfortus buvo išleistas tik spalio mėnesį, su ribotu trijų mėnesių laikotarpiu iki sezono pabaigos – ir įpusėjus visoje šalyje esantis trūkumas kad prieigą daugiausia ribojo didelės rizikos kūdikiai. Tiesiog 2 mirčių buvo pranešta tais metais.
- 2024Atkūrus tiekimą, vaistas buvo skiriamas visą RSV sezoną – iš viso šešis mėnesius (sausio–kovo mėn., o vėliau vėl spalio–gruodžio mėn.). Pranešimų skaičius išaugo iki 15 mirčių.
- 2025Iki rugsėjo mėn., praėjus vos pirmiesiems trims tų metų draudimo laikotarpio mėnesiams, 20 XNUMX kūdikių mirčių jau buvo pranešta – viršijant ankstesnių metų bendrą skaičių, dar prieš prasidedant 2025–2026 m. sezonui.
Ši tendencija paneigia mintį, kad signalas tėra platesnio vartojimo artefaktas. Jei vienintelis paaiškinimas būtų ilgesnis vartojimo laikotarpis ir didesnė dozė, praneštų mirčių skaičius turėtų didėti tolygiau. Vietoj to, duomenys rodo staigų padidėjimą – net ir tais atvejais, kai „Beyfortus“ buvo skiriamas trumpiau mėnesių. Ir pats tas sutrumpintas vartojimo laikotarpis iškalbingas: „Beyfortus“ nėra tradicinė vakcina, bet... monokloninis antikūnas kuris po penkių–šešių mėnesių susilpnėja, todėl jis skiriamas tik RSV sezono metu (spalio–kovo mėn.).
Kitaip tariant, iki šiol pranešta apie visas 37 mirtis susitelkę viduje mažiau nei du pilni sezonai naudojimo – koncentracija, dėl kurios disproporciją dar sunkiau atmesti.
Be to, auga ne tik absoliutus praneštų kūdikių mirčių skaičius, bet ir praneštų mirčių dalis, palyginti su bendru nepageidaujamų reiškinių pranešimu. Kaip parodyta 1 paveiksle:
- Be 2023FAERS užregistravo 2 kūdikių mirtis iš 122 pranešimų (1.6 %);
- Be 202415 mirčių iš 352 pranešimų (4.3 %);
- Ir iki 2025 m. rugsėjo mėn., 20 mirčių iš 538 pranešimų (3.7 %) – nepaisant to, kad 2025–2026 m. RSV sezonas dar nebuvo prasidėjęs.
Padidėjusi mirčių pranešimų dalis, pastebėta 2024 ir 2025 m., atrodo, yra gerokai didesnė nei istoriniai VAERS modeliai šioje amžiaus grupėje, todėl kyla susirūpinimas, kad ši tendencija gali ne tik atspindėti padidėjusį pranešimų kiekį, bet ir signalizuoti apie su produktu susijusią saugumo problemą, kurią reikia atidžiau išnagrinėti.
Susirūpinimo modelis tęsiasi ir už JAV sienų. Nepriklausomas realaus pasaulio duomenis Prancūzijoje gauti duomenys rodo ryškų laiko ryšį tarp nirsevimabo diegimo visoje šalyje laiko ir naujagimių mirtingumo modelių. 2023 m. rudenį, kai nirsevimabas tapo plačiai prieinamas, Prancūzijoje užfiksuotas statistiškai reikšmingas 2–6 dienų amžiaus kūdikių mirčių skaičiaus padidėjimas: 55 mirtys rugsėjį ir 62 – spalį. Lapkritį, kai platinimas buvo laikinai apribotas, mirtingumas smarkiai sumažėjo iki 26. Atnaujinus prieigą prie vaistų, mirčių skaičius vėl išaugo – gruodį jis siekė 50, o sausį – 52. Nors šie skaičiai nenustato priežastinio ryšio, pasikartojantis modelis, susijęs su prieinamumu, pabrėžia skubų tarptautinio farmakologinio budrumo ir visiško skaidrumo poreikį tiek reguliavimo institucijoms, tiek gamintojams.
Klinikiniai tyrimai ir realaus pasaulio duomenys pasakoja tą pačią istoriją
Nuoseklumas stulbinantis. Tas pats disbalansas, kuris iš pradžių pasireiškė tyrimų metu – kai kūdikių mirtingumas gydymo grupėse buvo maždaug dvigubai didesnis nei kontrolinėse grupėse – dabar atsispindi ir realiame stebėjime. Abiejose situacijose signalas nėra išsklaidytas ar dviprasmiškas, o koncentruotas ir išmatuojamas. Tyrimai parodė neproporcingą mirtingumo naštą tose populiacijose, kurios turėtų gauti naudos; FAERS dabar rodo, kad plačiai pradėjus naudoti produktą, šis modelis išliko. Kartu šie du įrodymų rinkiniai sudaro nuoseklų įspėjimą, kurio reguliavimo institucijos ir patariamieji komitetai nusprendė nenagrinėti.
Šis nesugebėjimas spręsti nuoseklaus ir išmatuojamo saugumo signalo kelia ypač didelį nerimą, atsižvelgiant į tai, kaip vyko peržiūros procesas. Tai turėjo būti visiško skaidrumo akimirka, ypač turint omenyje, kad ACIP buvo vienintelė likusi įstaiga, kuriai buvo pavesta peržiūrėti saugumą. Kai „Merck“ klesrovimabas buvo pateiktas patvirtinti, jis apėjo FDA saugumo patariamąjį komitetą (VRBPAC). Savo patvirtinimo dokumentuose FDA šį sprendimą pagrindė tuo, kad pažymėti kad klesrovimabas „nėra pirmasis savo klasėje“ ir todėl nereikalauja papildomo konsultacinio vertinimo. Taigi, ACIP liko paskutiniu instituciniu patikros punktu prieš diegimą šalyje.
Tačiau užuot gavęs visą vaizdą, komitetas buvo apsaugotas nuo svarbių saugumo duomenų – tiek mirtingumo disbalanso tyrimų metu, tiek atsirandančių realaus pasaulio signalų. Negalima tikėtis, kad patariamosios institucijos priims įrodymais pagrįstus sprendimus, kai į jų peržiūrą nutylimi svarbūs saugumo duomenys. Kai per mažiau nei du vartojimo sezonus miršta 37 kūdikiai – be to, intervencinėje grupėje mirčių skaičius padvigubėja, palyginti su kontroline grupe klinikinių tyrimų metu – visuomenė nusipelno atsakymų, o ne tylos. Bet koks visiško skaidrumo ir noro tiesiogiai spręsti šiuos saugumo signalus trūkumas yra mokslinio sąžiningumo ir pareigos apsaugoti tuos kūdikius, kuriems šis produktas buvo skirtas, pažeidimas.
Atsižvelgiant į vis didėjančius įspėjamuosius signalus, nutylėjimus ir nutylėtus signalus, kurie dabar išryškėja, nebegalima toliau nei vieno produkto laikyti apsaugoto nuo visapusiško tikrinimo. Tiek nirsevimabas (Beyfortus), tiek klesrovimabas reikalauja išsamaus pakartotinio ACIP įvertinimo – šį kartą pateikus visus duomenis.
-
Yaffa Shir-Raz, daktarė, yra rizikos komunikacijos tyrėja ir dėstytoja Haifos universitete bei Reichmano universitete. Jos tyrimų sritis apima sveikatą ir rizikos komunikaciją, įskaitant naujų infekcinių ligų (EID) komunikaciją, pavyzdžiui, H1N1 ir COVID-19 protrūkius. Ji nagrinėja farmacijos pramonės, sveikatos priežiūros institucijų ir organizacijų taikomą praktiką, skirtą sveikatos problemoms reklamuoti ir medicininiam gydymui reklamuoti, taip pat korporacijų ir sveikatos priežiūros organizacijų taikomą cenzūros praktiką, skirtą slopinti prieštaraujančias nuomones moksliniame diskurse. Ji taip pat yra sveikatos žurnalistė, Izraelio žurnalo „Real-Time Magazine“ redaktorė ir PECC generalinės asamblėjos narė.
Žiūrėti visus pranešimus
